肺癌是致死率最高的癌症种类，而肺癌中的 小细胞肺癌 是最为棘手的癌症亚型，具体表现在侵袭性比较强，致死率高。
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1987年推出的基于铂类的化疗仍然是小细胞肺癌的标准治疗方案，但是病人往往会在1年之内复发。
小细胞肺癌的药物难研发的原因复杂，其中很重要的一点是缺乏适合的肿瘤组织来鉴定药物靶点和模拟药物治疗时病人的应答。
刚刚在《Clinical Cancer Research》发布的一篇研究，报道了从病人血液里捕获循环肿瘤细胞，并通过这些循环的肿瘤细胞制作了衍生肿瘤外植体(英文简称CDX)，通过这个衍生肿瘤外植体反映病人的疾病情况来试药，发现PARP抑制剂奥拉帕利和TP53的靶向药物AZD1775组合治疗的效果。
代号为CDX3的衍生肿瘤外植体是从对铂类化疗敏感的病人的循环肿瘤细胞衍生出来的，这个患者铂类化疗之后的生存期是9.7个月。
将这个外植体移植到老鼠身上，使用奥拉帕利单药或AZD1775单药治疗都会导致老鼠的肿瘤适度消退，但是治疗之后迅速复发，而两种药物联合治疗达到了肿瘤病灶几乎消失，7只老鼠中的5只肿瘤病灶完全消失超过了1年以上。
代号为CDX4的衍生肿瘤外植体是从对铂类化疗不敏感的病人身上取的肿瘤细胞制作的，这个病人铂类化疗之后的生存期仅为0.9个月。
移植这个外植体的老鼠对铂类和依托泊苷化疗耐药，使用奥拉帕利治疗无效。而使用AZD1775单药或与奥拉帕利的联合用药都可以控制疾病稳定。
拓扑替康是另外一种DNA损伤剂，是目前唯一用于小细胞肺癌的二线治疗药物，比顺铂联合依托泊苷对代号CDX4的衍生肿瘤外植体更有效，可以让66%的肿瘤消退。
而拓扑替康和AZD1775联合可以导致83%的肿瘤消退。
由于大多数小细胞肺癌患者化疗之后很快复发，为了在这个体外模型验证奥拉帕利和AZD1775的组合。
研究者使用了代号为CDX8的衍生肿瘤外植体，CDX8和移植该外植体的老鼠几乎不能从铂类联合依托泊苷化疗中受益。使用奥拉帕利联合依托泊苷化疗时病情就稳定了，也就是两种药物组合控制了对化疗耐药的癌细胞。
以铂类为基础的化疗在治疗小细胞肺癌中非常有效，所以奥拉帕利和AZD1775组合不大可能用于一线，研究者这在老鼠模型中模拟了先用铂类和依托泊苷化疗后复发，再次使用AZD1775和奥拉帕利的效果。
只有1/12的组合用药没有肿瘤，保持了一个较长时间的肿瘤病灶消失的状态。体现在两药组合仍然是一个不错的治疗组合。
奥拉帕利联合AZD1775已经在急性髓性粒细胞白血病(AML)上证明了临床前活性。且在顽固性实体瘤病人进行了临床I期试验，这一临床试验其实包含了小细胞肺癌。
虽然在老鼠身上证明有效了，但是真正确定在病人的治疗中起效才算迈过第一步，对于这方面的数据我们拭目以待。
目前，美国FDA没有批准任何针对TP53的靶向药物，针对TP53突变的基因疗法、靶向肿瘤疫苗和抗癌药物正处于临床试验早期。
AZD1775可靶向TP53靶点，对多种实体瘤都均有疗效，期待它后续更优秀的临床数据，早日填补TP53靶向药物的空缺。
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