破奥希替尼耐药困境，第四代EGFR靶向药曙光初现 BLU-945 是美国大名鼎鼎的blueprint（蓝印）公司研发的第四代 EGFR TKI。此前的研究证实，BLU-945可有效抑制携带激活的 L858R 或外显子 19 缺失突变以及获得性 T790M 和 C797S 突变的三重突变 EGFR。
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它可用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，当然也可作为EGFR患者的二线治疗T790M突变的病人。 在2022年AACR大会上，BLU-945最早开展的SYMPHONY研究结果再次带来惊喜，显示在奥希替尼耐药的人群中也显示出振奋人心的疗效。 截至2022 年 3 月 9日，

33 名 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了五种不同剂量的（范围：25-400 mg QD） BLU-945 治疗。值得一提的是，大多数患者（79%）之前接受过至少三线系统治疗，高达97%的患者都接受了奥希替尼的治疗，可以说是临床上没有更好靶向治疗选择的晚期患者。

结果显示： 1.安全耐受性良好。 BLU-945 在所有测试剂量下通常都具有良好的耐受性。 2.抗肿瘤活性强，肿瘤明显缩小。 在经过大量预处理的患者中，较高剂量的 BLU-945 抗肿瘤活性更强。在接受 200-400 mg QD 治疗的患者中观察到肿瘤缩小。VX：bwb311

（1位接受 400 mg QD 治疗的患者中出现未经证实的 PR 1 。这位患者携带外显子 19 缺失、T790M 和 C797S 突变，之前接受了铂类化疗、厄洛替尼和奥希替尼治疗后耐药，接受BLU-945后响应良好）。 3.肿瘤突变T790M和C797S含量明显降低。

SYMPHONY 试验也是首批通过实时下一代测序分析血浆中ctDNA （肿瘤循环DNA）来评估肿瘤生物学和早期药物活性的肿瘤学研究之一。ctDNA检测结果可提供患者体内肿瘤的全景数据，在肿瘤筛查、预后以及治疗方面都发挥着重要作用。

用于NSCLC的第一代EGFR TKIs是可逆的ATP竞争抑制剂，如吉非替尼。尽管靶向治疗显示生存期延长，但1~2年后，由于获得性耐药，患者会经历疾病复发。最常见的获得性耐药是对gatekeeper残基(T790M)形成二次突变，占耐药案例的50 ~ 70%。VX：bwb311
这种gatekeeper突变也是阿法替尼(一种不可逆共价的第二代EGFR抑制剂)获得性耐药的主要机制。
除了获得性耐药，第一代和第二代EGFR抑制剂的治疗窗口有限，这可以归因于对野生型(WT) EGFR抑制引起的毒性。
自从发现T790M耐药突变和wt -EGFR驱动的毒性后，已经开发了几种新的EGFR TKIs来解决这些问题。Osimertinib是一种针对EGFR活性位点C797的不可逆抑制剂，是目前唯一被广泛应用的第三代EGFR TKI，其对T790M耐药突变以及初始致敏突变具有抑制活性。
虽然奥希替尼在一线二线治疗中对患者有明显的好处，但获得性耐药也会随着时间的推移而出现。使用奥希替尼治疗导致的最常见的EGFR依赖性耐药突变是C797S突变，该突变破坏了抑制剂的共价结合。
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