这是AZD1775联合顺铂+多西他赛的开放标签I期临床试验，主要终点是建立安全性评价并确定AZD1775联合用药的最大耐受剂量，次要终点是评估AZD1775联合用药的有效性。研究共纳入了12名边缘可切除的III-IVB期头颈部鳞状细胞癌患者。
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在联合用药开始前，实验评估了AZD1775药物代谢动力学及最大耐受剂量。药动学研究AZD1775剂量分别为125 mg bid，150 mg bid和175 mg bid。VX：bwb311
联合用药时，每组使用相同剂量的AZD1775，以28天为一个周期，在每个周期的第1，8，15天使用顺铂（25 mg / m2）和多西他赛（35 mg / m2），在每次化疗后的第2-4天分别使用125 mg，150 mg和175 mg每天两次的AZD1775，每周共服用5次（即服用2.5d）。用以评估AZD1775联合化疗治疗边缘可切除的III-IVB期头颈部鳞状细胞癌患者安全性和有效性。
AZD1775 联合化疗临床试验的效果
在纳入的12名患者中，共有10名可评价具体疗效，余下2名患者中，有1名由于发生严重的多西他赛过敏导致无法评估，另1名患者在实验期间丧失了吞咽能力导致实验无法继续评估。VX：bwb311
这10名患者中有5名观察到部分响应（RECIST v1.1肿瘤响应>30%），4名患者维持稳定，1名患者在治疗进行2周时发生疾病进展。这名发生进展的患者（9号患者）随后开始放化疗治疗，但进展迅速后快速死亡。9名患者中7名患者在联合用药后顺利手术。
TP53基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质。在所有恶性肿瘤中，40%以上会出现该基因的突变，由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子，控制着细胞周期的启动，从细胞分裂初始这个蛋白就起着决定性作用了。如果这个细胞受损，又不能得到修复，则P53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡中死去。有TP53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。细胞中抑制癌变的基因“TP53”会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，“TP53”就诱导细胞凋亡。VX：bwb311
在实验中，3号患者，右扁桃体肿瘤活检显示p16 + T2N3M0，经过一个周期的治疗后，这位患者表现出了一种PET扫描和组织学显示明显响应（N3无残留癌）淋巴结和右侧扁桃体肿瘤的3mm焦点，边缘清晰（如上图）。
值得注意的是，尽管左侧扁桃体活检组织PET扫描轻度摄取，但他在手术中病理显示完全响应。有趣的是，由于术后结果良好，这个病人拒绝继续辅助化疗，只同意辅助放疗。但辅助放疗一周，这名患者由于局部毒性，完全停止治疗。随后，从术后6个月评估，并没有发现肿瘤，影像监测发现保持1.5年（539天）没有疾病。VX：bwb311
4号患者具有T4a / b广泛的颊侧/牙槽肿瘤并具有下颌侵入。在125mg（DL1）的4周周期后达到令人印象深的完全响应，在手术时，没有观察到临床可检测的肿瘤。
AZD1775 联合化疗临床试验的安全性
总体来说，AZD1775与顺铂+多西他赛的联合治疗方案具有良好的耐受性。VX：bwb311
副作用中≥2级毒性是腹泻，疲劳和中性粒细胞减少症。剂量水平在175mg的AZD1775时，观察到两例出现3级腹泻的药物相关毒性。其中一名3级腹泻患者经支持治疗后降为二级。
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