ALK靶向药物抑制剂克唑替尼的发展历程及未来展望

ALK(间变性淋巴瘤激酶)是一种受体型酪氨酸激酶，主要在神经系统中发挥作用，与各种肿瘤的发生有关。其中，非小细胞肺癌是ALK与其他基因形成融合的基因。（NSCLC）一个重要的驱动因素约占3%~5%，在腺癌、年轻患者和不吸烟者中更为常见。对于这种特定的分子亚型，已经批准或正在开发多种ALK靶向药物抑制剂，可以有效抑制ALK融合蛋白质的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生存。

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ALK靶向药物抑制剂目前可根据药物的结构、活性和耐药机制分为三代。克唑替尼替尼是第一代ALK靶向药物抑制剂。（Crizotinib），为治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，是首款获得FDA批准上市的ALK-TKI药物。克唑替尼不仅能抑制ALK，还能抑制其它靶点，如c-MET和ROS1。治疗ALK阳性NSCLC患者的克唑替尼整体缓解率为60%，无进展生存期为8-10个月，总生存期也有所延长。但克唑替尼也有一些缺点，如入脑不强，不良反应较多，价格较高，易产生耐药性等。

克唑替尼耐药的主要原因是ALK基因本身的二次突变或其他信号通道的激活。包括艾乐替尼在内的第二代ALK靶向药物抑制剂相继出现，以克服克唑替尼耐药。（Alectinib）、色瑞替尼（Ceritinib）、布加替尼（Brigatinib）等等。与克唑替尼相比，这些药物具有更强的活性和选择性，可以有效抑制大多数克唑替尼耐药的ALK突变类型，同时具有更好的入脑性和耐受性。其中，艾乐替尼和色瑞替尼已被FDA批准用于治疗经克唑替尼治疗后进展或无效的ALK阳性NSCLC患者，布加替尼也已被FDA批准用于治疗经克唑替尼治疗进展或不可耐受的ALK阳性NSCLC患者。此外，艾乐替尼还被证实在一线治疗ALK阳性NSCLC患者时优于克唑替尼。

但是，第二代ALK靶向药物抑制剂也不是万能的，仍然存在着G1202RR等难以克服的耐药性突变类型。、I1171T等。第三代ALK靶向药物劳拉替尼药抑制剂为解决这个问题（Lorlatinib）应运而生。劳拉替尼是一种新型的ALK和ROS1双重抑制剂，可以抑制所有已知的ALK突变类型，包括克唑替尼和第二代ALK-TKI耐药性突变，同时具有很强的入脑性。ALK阳性NSCLC患者已被FDA批准用于治疗疾病的持续进展，他们已经接受过克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂治疗的转移性疾病患者，或者在接受艾乐替尼或色瑞替尼治疗后，他们的疾病已经发展成转移性疾病患者。劳拉替尼不仅在线治疗中表现出优异的疗效果，而且在线治疗中，

除上述三代ALK靶向药物抑制剂外，HSP90抑制剂等其它类型的药物也可作为ALK靶向治疗的手段，EGFR/ALK双重抑制剂等。HSP90(热休克蛋白90)是一种能帮助新合成蛋白正确折叠和稳定的分子伴侣蛋白。HSP90抑制剂能干扰ALK融合蛋白与HSP90的结合，从而导致ALK融合蛋白的降解和失活。现在已经有Ganetespibib等HSP90抑制剂了。、进入临床试验阶段，如AUY922，显示出一定的活性。EGFRBrigatinibnibbibnibb是一种能够同时抑制EGFR和ALK两个目标的药物，它是一种、X-396等。这种药物可用于EGFR和ALK两种突变的病人，也可用于单一目标抑制剂耐药的病人。

在NSCLC分子靶向治疗领域，ALK靶向药物抑制剂是一项重要进展，为ALK阳性NSCLC患者提供了更多的治疗选择和更好的生存质量。