治疗处于慢性阶段的费城（Ph）染色体阳性慢性髓系白血病（CML）患者效果怎样？人体内药代动力学结果显示，阿西米尼Asciminib单次给药后，随着暴露剂量比例的增加，药物迅速吸收（中位Tmax[达峰时间]2-3小时）；在重复给药后，阿西米尼Asciminib药物在体内有少量（<2倍）到中量（大约2倍）的累积；阿西米尼asciminib药物半衰期为5-6个小时。

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　阿西米尼（asciminib）研发代码ABL001，是一种针对ABL肉豆蔻酰口袋(STAMP)的变构抑制剂，它通过与ABL1的肉豆蔻酰口袋(STAMP)结合，抑制BCR-ABL1的活性。由于它与BCR-ABL1结合的位点与常见TKI不同，因此可能解决CML患者后期治疗中对TKI耐药和不耐受问题。2021年10月29日，诺华（Novartis）公司宣布，美国食品药品监督管理局FDA批准STAMP抑制剂阿西米尼（asciminib）上市，用于治疗慢性髓系白血病（CML）的2种不同适应症：

　　1，先前已接受过至少2种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗、费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）成人患者；

　　2，携带T315I突变的上述患者（Ph+CML-CP）。

　　值得一提的是，阿西米尼（asciminib）是FDA批准的首款与ABL1的肉豆蔻酰口袋（myristoyl pocket）结合的CML疗法，为对目前TKI疗法耐药或不耐受的患者提供重要的新治疗选择。

　　诺华开展多项临床试验，评估阿西米尼asciminib用于已接受多种疗法的CML患者，以及联合其他TKI用于治疗新诊断的CML患者。在第三季度财报电话会议上，诺华披露，已启动了一项asciminib一线治疗研究。

　　近年来，CML的治疗已取得了进展，临床医生在治疗Ph+CML患者时可以在少数TKI中进行选择，其中包括诺华的Gleevec（格列卫，imatinib，伊马替尼）和Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）。大多数接受药物治疗的患者在10年后仍然存活，但仍有疾病进展的风险。

　　虽然对初始治疗产生耐药性的患者可以转而使用另一种TKI（即：序贯TKI治疗），但许多已批准的治疗药物针对的是ABL1激酶上相同的ATP结合位点。这些疗法之间的相似性意味着该激酶一个区域的突变会使许多药物失效。也就是说，序贯TKI治疗可能与增加的耐药性和不耐受性相关。

　　3期ASCEMBL研究在对至少2种TKI耐药或不耐受的Ph+CML-CP患者中开展。研究中，233例患者被随机分配，接受asciminib（每日2次40mg，n=157）或Bosulif（每日1次500mg，n=76）治疗。结果显示，研究达到了主要终点：在治疗第24周，与Bosulif组相比，asciminib组主要分子学反应率（MMR）几乎提高一倍（25.5%vs 13.2%；双臂p=0.029）。此外，在治疗第24周，阿西米尼asciminib组与Bosulif组相比完全细胞遗传学反应率更高（CCyR：40.8%vs 24.2%），并且深度分子反应率更高（DMR）：asciminib组有10.8%、8.9%的患者实现MR4和MR4.5，而Bosulif组分别为5.3%和1.3%。治疗第48周时，阿西米尼asciminib组MMR为29%、Bosulif组为13%。中位随访20个月（范围：1天至36个月），在任何时间点实现MMR的患者中的中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。

　阿西米尼asciminib治疗携带T315I突变的Ph+CML-CP成人患者的疗效在一项多中心开放标签研究CABL001X2101(NCT02081373)中进行了评估。疗效基于45例接受阿西米尼（200mg，每天2次）治疗的患者。结果显示，治疗第24周，MMR为42%（19/45）。到第96周时，MMR达到49%（22/45）。中位治疗持续时间为108周（范围：2-215周）。

　　在CML治疗中，费城染色体Ph是很重要的治疗靶点。针对此靶点目前形成了一代二代三代TKI药物。

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