WEE1抑制剂概况2021年7月8日，首药控股方面宣布，其研发管线中的新一代WEE1选择性抑制剂SY-4835的临床I期试验正式启动。SY-4835是首药控股自主研发的具有完全知识产权的1类小分子创新药，
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它是一个新型的高选择性的WEE1抑制剂，可用于治疗多种难治性的实体肿瘤如胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫浆液癌等。目前在WEE1抑制剂上，国内鲜少有企业布局，除了首药控股外，还有英派药业、迪诺医药等。WEE1与TP53
TP53 与 WEE1合成致死效应
WEE1 是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，可通过磷酸化 CDK 的 Thr14 和 Tyr15 位点来抑制 CDK 激酶的活性，进而抑制细胞进入有丝分裂。与 WEE1 形成合成致死效应的搭档是大名鼎鼎的 TP53。
对于TP53，相信大家并不陌生， TP53 基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。正常情况下，当细胞的DNA受损时，P53蛋白会阻止细胞增殖而停止于G1/S期，
直到损伤修复好后才能进入G2期，如不能修复则促进细胞凋亡。因此，TP53属于抑癌基因的范畴，在多种恶性肿瘤中会发生TP53突变，理论上，抑制WEE1，能够在多种癌症上显示抗肿瘤活性。
PARPi和WEE1抑制剂与化疗的增敏探索
目前，临床有多款 WEE1 抑制剂在研，进展最快的是 Adavosertib（AZD1775）。
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USC非化疗药物数据对比
普通化疗对USC疗效较差，近年来，Her-2靶向治疗，抗血管生成药，酪氨酸激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂的结合，以及我们今天所介绍的WEE1细胞周期调节剂，在USC领域取得了不错的ORR和PFS数据。
然而 Adavosertib 单药或联合用药均出现频率较高的不良事件，主要为腹泻、呕吐等胃肠道相关及贫血等血液方面不良事件, 对于Adavosertib 进一步的拓展蒙上了阴影。
Adavosertib 和ZN-c3 模型数据对比
据报道，Zentalis公司开发的ZN-c3的选择性比AZD1775更好，并且其可溶性比AZD1775 高35倍，可以减少患者间药物暴露的差异并限制AZD1775临床试验中观察到的毒性。
有潜力成为Best in class的WEE1抑制剂[7]，雄心勃勃的Zentalis计划于2021年Q3开始联合化疗的1/2期卵巢癌和骨肉瘤试验，以及作为子宫浆液性癌单一疗法的II期试验。让我们拭目以待其未来的数据。
3、PRMT5/MTAP抑制剂近年来，也有企业布局了PRMT5/MTAP合成致死组合靶点。
PRMT5在基因表达、剪接和DDR中的作用模型
PRMT（蛋白质精氨酸甲基转移酶）能够使多种蛋白甲基化，并在基因表达、剪接和DNA损伤修复等生物学过程中发挥重要作用。目前，已发现了11种PRMT家族的成员，
主要的研究热点集中在PEMT5上。MTAP（methylthioadenosine phosphorylase，甲硫腺苷磷酸化酶）常与体内常见的抑癌基因CDKN2A发生共缺失现象，这种共缺失现象在肿瘤中的比例可达9%~15%。
PRMT5和MTAP是合成致死组合
2016年的两篇背靠背《Science》文章首次报道了抑制PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的合成致死效应。另外，有研究证明，MTAP缺失的癌细胞对蛋氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）也敏感。因此，
PRMT5抑制剂和MAT2A抑制剂有望成为治疗MTAP缺失肿瘤的新一代靶向药物。
在研PRMT5/MAT2A抑制剂项目汇总
目前，有多款PRMT5/MAT2A抑制剂正在临床试验中，其中不乏GSK、辉瑞等大药企的身影，也有Agios这类新兴生物制药公司。让我们期待在肿瘤靶向药物治疗领域，“合成致死“理论能够再下一城。
总结近年来，免疫检查点抑制剂的成功商业化上市，让肿瘤免疫治疗一时风光无限，并不断改写各个癌种的标准治疗方案。而随着竞争的加剧，研发逐步进入适应症扎推、靶点重叠、
药物形式雷同的me-too式境地。尤其是2021年7月2日，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，一时行业震动，而如何有效避开竞争的红海市场，寻找适合自己的差异化破局之法，
将是一众药企最为核心的命题。
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