卵巢癌是导致女性癌症患者死亡的第五大癌种。上皮性卵巢癌 (EOC) 是最常见的卵巢癌亚型，当前的一线治疗依赖于铂类药物为基础的化疗。虽然化疗在治疗早期疗效突出，
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然而最终患者都会出现铂耐药并导致癌症复发和死亡，相关基础与临床转化研究亟待开展。近年来的研究发现，蛋白激酶 WEE1 是 EOC一个重要潜在靶标。WEE1 的窄谱抑制剂 AZD1775（也称为 adavosertib 或 MK1775）作为单一药物或联合化疗显示出抗肿瘤活性，并有多个相关I/II期临床试验正在开展。临床研究也表明，

AZD1775 的抗肿瘤益处是以增加血液学毒性等不良事件风险为代价的。阐明上皮性卵巢肿瘤细胞对 WEE1 药物敏感性的机制，是精准靶向WEE1并进行临床转化的关键。

2022年11月15日，在经典医学研究期刊Journal of Clinical Investigation杂志上在线发表了题为Targeting ODF2L is synthetic lethal with WEE1 kinase inhibition in epithelial ovarian cancer models 的研究论文。该研究发现，ODF2L基因是决定EOC卵巢肿瘤细胞对 WEE1 靶向抑制敏感性的关键因素，联合靶向ODF2L与WEE1具有合成致死作用。VX：bwb311

为了解析影响 EOC 细胞对 WEE1 抑制敏感性的机制，研究人员利用慢病毒 shRNA 文库进行了细胞周期相关基因 RNAi 系统性筛选，发现敲低ODF2L基因在多种EOC卵巢肿瘤细胞系中均能显著提高WEE1抑制剂敏感性，

并且研究人员观察到针对ODF2L 和 WEE1的组合抑制使得过早启动的有丝分裂活动显著增强，最终导致因DNA损伤而造成的肿瘤细胞凋亡显著提高。通过一系列体外实验，研究人员发现ODF2L 介导 PKMYT1

募集到 CDK1/细胞周期蛋白 B 复合物，并在 WEE1 抑制下调控 PKMYT1 对 CDK1 的磷酸化，维持细胞G2/M期检查点功能，从而调控了EOC细胞对于WEE1抑制剂的敏感性。最后，课题组利用卵巢癌小鼠模型，

发现体内ODF2L下调能明显地增敏WEE1抑制剂，与WEE1抑制的靶向联合具有更佳的肿瘤治疗效果。这项研究为靶向WEE1的精准转化策略提供重要理论基础。

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