近年来，非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)的治疗取得了长足的进步，死亡率显著下降。这一进展在很大程度上归因于晚期全身性疗法的改进，包括针对有特定致癌驱动突变的患者的靶向疗法，
以及针对无可作为治疗靶点的驱动突变的患者的查点抑制剂(单药治疗或联合化疗)获得批准。KRAS突变KRAS蛋白是一种鸟苷三磷酸酶(GTP酶)，它可以响应细胞外刺激，
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在活性鸟苷三磷酸(GTP)结合态和非活性鸟苷二磷酸(GDP)结合态之间循环，从而发挥分子开关的作用。KRAS p.G12C突变有利于KRAS的活性形式，并导致与gtp结合的KRAS浓度异常高，
导致下游致癌通路过度激活和细胞生长失控19KRAS对GTP的亲和力为皮摩尔，这种三核苷酸在细胞内的浓度较高，再加上结合GTP的KRAS缺乏结合囊袋，因此直接靶向KRAS的方法失败，
这些导致了长期以来的观点，即突变KRAS“不可用药”。这一观点持续了近40年，直到几项突破性的结构和机制研究为共价和选择性KRASG12C抑制剂的临床开发奠定了概念基础。
NSCLC中的KRAs突变总体而言，肺癌具有复杂的异质性背景。事实上，它可以在组织学上细分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)，
分别占所有肺肿瘤的85%和15%。NSCLC进一步细分为三种组织学类型:腺癌（AC）、鳞状细胞癌(SCC)和大细胞癌(LCC)，分别占所有肺癌的40%、25-30%和5-10%。
不同肺癌类型/亚型的KRAS突变发生率不同，NSCLC中的KRAS突变发生率高于SCLC，并且在NSCLC中，肺AC中的KRAS突变发生率高于SCC。有趣的是，最近的一项研究根据KRAS突变对维持致癌性的要求，
建立了两种不同的KRAS突变NSCLC组，即KRAS依赖性和KRAS非依赖性。然而，到目前为止，这些数据都是初步的，需要在更大的队列中证实。KRAS突变型(mt) NSCLC是一种异质性疾病，
不同于EGFR或ALK等其他癌基因驱动的肿瘤。这种异质性可能与共发生的基因组改变、不同的KRAS突变或肿瘤对KRAS的依赖/独立有关，这些可能导致对不同治疗产生内在或获得性耐药。
以Sotorasib为例的NSCLC靶向治疗KRAS蛋白是一种小蛋白，分子表面相对光滑，没有容易接近的结合袋，对GDP/GTP具有高亲和力和复杂的下游通路。得福海外代购咨询：（VX：bwb311）
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