1、BLU-945为什么被高度期待?
BLU-945是由Blueprint Medicines公司研发的EGFR抑制剂，在国内许可再鼎医药进行临床试验，目前处于I期临床阶段。BLU-945可以抑制EGFR19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、19del/T790M、L858R/T790M等细胞突变，虽然这些靶点之前都有对应的靶向药，但是用一种药就能有效抑制多重突变的靶点，之前却没有过。目前在细胞试验中表明，针对EGFR、T790M、C797S的三重突变的耐药，BLU-945对于EGFR靶点的敏感性相比一代和三代药都要高上很多（1000倍）。
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针对这个结论和试验原理解释一下，BLU-945目前刚才开始临床试验I期，上面所说的试验是细胞试验，并不是人体试验，C797S是一个耐药基因，因为这个耐药基因的存在，一代和三代对于靶点的敏感强度本就下降很多，而BLU-945是一个针对C797S抑制剂，从而使得EGFR-TKI靶向药重新复敏，因此在细胞实验中药物敏感度高出很多也是正常的事情，这也就是从理论上通过抑制耐药基因，提高药物浓度的原理是一样的。
其次针对动物试验中，通过EGFR三代靶向药耐药的小鼠，在接受BLU-945治疗，或BLU-945联合奥西替尼联合治疗，小鼠体内肿瘤均能保持稳定或持续缩小，甚至完全消失。
因此在动物实验上的优异表现，使得他备受关注，后续我们也一起期待他在临床试验中的数据表现吧。
2、四代靶向药汇总
三代靶向药耐药的机制比较复杂，可能的突变有很多种，较为常见的有MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等等，其他还有很多可能，大家可以参考一下我们之前发布的关于奥西替尼耐药后的视频，里面有更全面的突变情况和应对措施。VX：bwb311
所以我们对于BLU-945的追求目前仍需要保持冷静，C797S确实是作为四代靶向药的一个研发突破口，很多研发团队和医药公司的研究方向。各类所谓的四代靶向药均处于I期临床，或者还未曾进入临床。这种从0到1新研发的药物，I期临床试验的并不是验证药物的效果，而是主要验证药物的安全性，所以临床数据还不能被肯定。在这个时候大家治病心切，听到了关于某一种药的卓越效果，就会一心想搞到这个药，甚至不惜找国外原料，心情可以理解。但是在这种心态甚至还很容易遭到骗局。
3、基因检测的必要性
我们刚才提到，三代奥西替尼耐药机制相对比较复杂，突变的方向有很多，而且每一种突变的概率相对并不高，针对的方案也非常多，及时真正到了四代靶向药上市之后，耐药后的基因检测也是必备的检测手段。
如果是一代耐药的患者，即使不经过基因检测，我们也会建议患者盲试一个月的奥西替尼，一是因为奥西替尼的T790M的耐药基因未必100%能够被检出，和很多因素有关。二是因为一代靶向药耐药之后，T790M是一个大概率出现的耐药基因。无论是否基因检测，也无论基因检测结果是否有T790M的突变，一代靶向药耐药后，都是建议盲试三代奥西替尼。
但是三代奥西替尼耐药后却不是这样，因为耐药之后突变的方向很多，所以奥西替尼耐药后的基因检测几乎是必要的，即便有部分患者在基因检测后仍无法找到对应的靶向治疗方案，但基因检测对于肺癌患者来说，已经成为常规的检测手段了。VX：bwb311
4、BLU-945上市之前，有平替方案吗？
如果说现在BLU-945还不成熟，还未上市，如果基因检测出C797S的突变，是否有可用的方案呢？
有！针对C797S顺势突变的，目前市面上唯一上市的方案就是布加替尼联合爱必妥，这个从2017年开始就已经有很多患者在使用，所以这并不是一个非常新的方案，新的只是BLU-945这个药把之前需要吃好几种的变成只吃一种。而针对这个靶点来说，早就已经上市治疗方案了，所以大家并不需要苦等BLU-945，毕竟它还不是一个成熟的方案，建议选择可及性更高的布加替尼联合爱必妥方案。
布加替尼联合爱必妥方案唯一的缺点可能就是价格了，布加替尼目前是有孟加拉碧康公司的仿版可以用，价格分成90mg和180mg两个剂量，均在几千元的区间。而爱必妥是国内批准肠癌的患者使用的药物，肠癌患者可以报销，但是肺癌患者却不能报销，虽然我们这里可以帮助患者互相协调减轻一部分经济压力，但是总体对于国内患者来说，这个方案的成本也还是要在大几千。
关于奥希替尼耐药的原因可能有很多，其中非常重要的一条就是出现了新的耐药突变。其中，C797S突变是非常重要的一项继发突变，突变比例可能占到约40%。VX：bwb311
针对C797S突变，国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历：患者奥希替尼耐药之后出现了反式的C797S突变，通过联合一代EGFR靶向药物特罗凯，实现对肿瘤3个月的控制。
在这项病例分析中，患者首先经历了EGFR二代靶向药物阿法替尼和三代药物奥希替尼。服用奥希替尼过程中，患者出现了病情持续恶化，经医生判断后确认为奥希替尼耐药。随后，患者继续进行基因检测，发现了EGFR T790M和C797S突变，同时伴随EGFR19外显子缺失，而且T790M和C797S突变是反式结构。
接下来，患者使用了特罗凯和AZD9291的联合治疗方案。用药一周之后，患者的腹痛和乏力等不适的感觉就消失了，一个月之后肿瘤明显缩小很多，又达到了PR水平。
从这项被公布的患者案例看来，奥希替尼耐药后，积极进行新的基因检测可能会对后续的治疗方案有更好的帮助。
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