近日，美国Biotech公司Blueprint在药物化学TOP期刊JMC的专栏Drug Annotation中详细介绍了当前处于美国临床I/II期的四代EGFR抑制剂BLU-945的发现过程。BLU-945的临床适应症是非小细胞肺癌（NSCLC），目前该款抑制剂已被再鼎医药引进国内。
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在因癌症而死亡的人中，肺癌占比最多，占18%；而肺癌患者中有80%-85%是非小细胞肺癌患者。
表皮生长因子受体(EGFR)激酶结构域突变是这一腺癌的致癌驱动因子。NSCLC中最常见的EGFR激活突变(EGFR+)是外显子19的缺失(ex19del)和21外显子单点突变(L858R)。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在过去二十年中发展起来，以EGFR突变为靶标在治疗EGFR阳性的非小细胞肺癌患者方面已显示出优于化疗的优势，现在被认为是该领域的护理标准。然而，耐药始终是癌症治疗的难点，因而新一代EGFR抑制剂始终具有临床需求。
用于NSCLC的第一代EGFR TKIs是可逆的ATP竞争抑制剂，如吉非替尼。尽管靶向治疗显示生存期延长，但1~2年后，由于获得性耐药，患者会经历疾病复发。最常见的获得性耐药是对gatekeeper残基(T790M)形成二次突变，占耐药案例的50 ~ 70%。VX：bwb311
这种gatekeeper突变也是阿法替尼(一种不可逆共价的第二代EGFR抑制剂)获得性耐药的主要机制。
除了获得性耐药，第一代和第二代EGFR抑制剂的治疗窗口有限，这可以归因于对野生型(WT) EGFR抑制引起的毒性。
自从发现T790M耐药突变和wt -EGFR驱动的毒性后，已经开发了几种新的EGFR TKIs来解决这些问题。Osimertinib是一种针对EGFR活性位点C797的不可逆抑制剂，是目前唯一被广泛应用的第三代EGFR TKI，其对T790M耐药突变以及初始致敏突变具有抑制活性。
虽然奥希替尼在一线二线治疗中对患者有明显的好处，但获得性耐药也会随着时间的推移而出现。使用奥希替尼治疗导致的最常见的EGFR依赖性耐药突变是C797S突变，该突变破坏了抑制剂的共价结合。
随后，研究人员在L858R/T790M/C797S和Ba/F3 ex19del/T790M/C797S这一奥希替尼耐药的肿瘤模型中评估了30的活性(图5A,B)。在这两种模型中，100 mpk BID剂量的30产生了很强的肿瘤抑制效果，而奥西替尼没有表现出任何抗肿瘤作用。VX：bwb311
进一步分析30在患者来源的异种移植细胞系(PDX)模型中的活性。来自1例EGFR突变的NSCLC患者的样本，该患者在接受包括吉非替尼和奥希替尼在内的7种治疗方案后进展为耐药，该样本用于开发一种奥希替尼耐药的EGFR ex19del/T790M / C797S小鼠模型。
在这个模型中，给小鼠注射30(75和100 mg/kg BID) 56天后，很高兴地看到该治疗对肿瘤生长有显著抑制作用(图5C)。在这些令人鼓舞的体内活性结果的支持下，30被选为开发候选药物(BLU-945)，并进入关键的非临床安全性研究。
联合方案是解决奥希替尼耐药的第一大“杀手锏”。说到联合治疗方案，化疗自然是第一梯队的联用对象。
国内顶尖肺癌专家韩宝惠教授曾牵头进行了一项临床研究：
研究纳入了99位被判定为缓慢耐药的EGFR突变并且正在服用靶向药物的患者，并将其随机分为两组，其中一组是在缓慢耐药期间采取靶向治疗联合化疗的治疗方案；另一组则是在缓慢耐药阶段继续采取单药靶向治疗，发现病情明确进展后，再更换化疗的靶化序贯模式。
结果显示，联合模式的无进展生存期要优于序贯模式，对比为7.7个月vs 5.7个月。而总生存期同样有较大优势，为20个月vs14.7月。积极进行联合治疗帮助EGFR缓慢耐药的患者死亡风险下调48%。
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