索托拉西布(SOTORASIB/AMG510)在一项1期研究中对携带KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者显示出抗癌活性，而且对非小细胞肺癌（NSCLC）患者亚组的抗癌活性尤其有前景。

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在单组2期试验中，科研人员研究了口服索托拉西布（每日一次，每次960 mg）对接受过标准治疗的KRAS p.G12C突变晚期NSCLC患者的抗癌活性。主要终点是经独立集中审核后确定的客观缓解（完全或部分缓解）。关键次要终点包括缓解持续时间、疾病控制（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定）、无进展生存期、总生存期和安全性。本试验评估了探索性生物标志物与索托拉西布应答情况之间的关联。

在本试验纳入的126例患者中，大多数（81.0%）既往接受过铂类化疗及程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂治疗。根据集中审核结果，124例患者在基线时有可测量病变，并进行了应答情况评估。本试验观察到46例患者达到客观缓解，其中4例（3.2%）完全缓解，42例（33.9%）部分缓解。中位缓解持续时间为11.1个月，100例患者达到疾病控制。中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为12.5个月。126例患者中有88例发生了与治疗相关的不良事件，其中25例发生了3级事件，1例发生了4级事件。本试验在根据PD-L1表达、肿瘤突变负荷及STK11、KEAP1或TP53共现突变定义的亚组中观察到缓解。在此项2期试验中，索托拉西布使既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者在临床上持久获益，且无新的安全信号。

研究发现25%～30%的非鳞状细胞NSCLC有Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）激活突变，这是NSCLC中最普遍的基因组驱动事件。KRAS突变NSCLC构成了具有分子学多样化和临床异质性的人群，标准治疗方案的临床益处有限。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13%。

KRAS蛋白是鸟苷三磷酸酶（GTP酶），它受到细胞外刺激时，可在活性鸟苷三磷酸（GTP）结合态和非活性鸟苷二磷酸（GDP）结合态之间循环，以此发挥分子开关的作用。KRAS p.G12C突变有利于KRAS的活性形式，导致与GTP结合的KRAS浓度异常高，造成下游致癌通路过度激活和细胞生长失控。KRAS对GTP的亲和力在皮摩尔级，GTP的细胞内浓度高，而且与GTP结合的KRAS缺乏结合口袋（binding pocket）（这将导致直接KRAS靶向疗法失败），这些使人们长期认为突变KRAS不可能成为治疗靶点。这一观点持续了近40年，直至结构和机制方面的数项突破性研究为共价和选择性KRASG12C抑制剂的临床开发奠定了概念基础。