今收到一网友私信，其父亲73岁，三年前确诊肺腺癌晚期，基因检测提示存在EGFR基因第21外显子L858R突变，随后口服吉非替尼15月后出现病情进展，
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再次活检行基因检测提示EGFR基因第20外显子T790M突变,吃奥希替尼12个月，现患者出现腹膜转移，腹水，咨询下一步诊治方案。

靶向药物的问世可以说让很多肺腺癌病人获得了生存期的极大延长，一代靶向药耐药后可以选择用二代、三代靶向药。靶向药物虽然效果不错，

但仍然无法摆脱耐药的问题，确实，作为三代的EGFR靶向药物，奥希替尼逃不了的宿命——耐药。奥希替尼耐药后的处理对于后续生存获益的延长非常重要，

那么晚期肺腺癌吃奥西替尼耐药以后怎么办？奥西替尼耐药后建议再次活检做基因检测，根据基因检查结果，有针对性的应用治疗方案。一、基因检测，找出耐药突变，

针对性给予靶向联合治疗1.C797S单发突变 这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易，所以使用一代EGFR靶向药物即可。

2.C797S与T790M的反式突变 T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗，即1+3.3.继发MET扩增

无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制，选择，EGFR抑制剂+MET抑制剂。

4.其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案比如Her2抑制剂阿法替尼、曲妥珠单抗⁃DM1，

BRAF V600E 抑制剂达拉菲尼 ，有部分的文献报道，都有一定的疗效。二．基因检测后，无可针对的耐药靶点出现，处理原则1.阿法替尼+西妥昔单抗 NCCN指南推荐，

阿法替尼联合西妥昔单抗可以作为EGFR耐药的处理方案。2.安罗替尼 安罗替尼是国内自主研发的多靶点的抗血管生成靶向药，在肺癌治疗指南中推荐用于肺癌三线以上的治疗，

对于奥西替尼耐药的肺腺癌病人可以考虑使用安罗替尼。3.免疫治疗 尽管抗PD-1/PDL1免疫单药治疗在EGFR驱动基因阳性患者中的疗效有限，

但免疫联合治疗方案在奥西替尼耐药后能够发挥一定作用。根据研究数据和临床经验，很少对EGFR突变的患者使用免疫单药治疗，而是尽可能选择临床试验入组或化疗，

特别是对于PD-L1低表达的患者。4.联合VEGFR靶点：抗血管生成药既往第一代EGFR-TKI开展了很多联合抗血管生成药物贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的研究，

称之为A+T方案，其疗效已经被很多临床试验所证实。5.使用放化疗 如果基因检测没有找到相应基因突变，或者发现一些新的基因突变，但是没有针对性药物，

这种情况可以先选择放化疗，特别一些局部进展比如头部，骨转移放疗可以局部控制病情发展。放化疗可以控制病情进展，为寻找其他方法赢得时间。

三．参加临床试验近几年研究的热点，奥西替尼耐药的原因主要与旁路激活、下游信号的上调、其他位点的突变、小细胞肺癌转化等有关。其中包括MET基因扩增、

EGFR获得性C797X突变等等。MET扩增为奥希替尼最常见的耐药原因，约占20%左右，而针对MET靶药也较多，比如克唑替尼、卡博替尼、沃利替尼、替泊替尼等，

有些药物在中国并未上市，根据经济情况选择。因为有些患者通过基因检查，发现新的突变，但是国内没有上市或者刚上市不久，价格比较昂贵，一般家庭承受不起，

这个时候就需要参加一些新药临床实验，寻求新靶点药或“四代”TKI类药物的应用。

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奥希替尼，英文名Osmertinib，为第三代抗EGFR（表皮生长因子受体）TKI（酪氨酸酶抑制剂）药物；疗效显著，不良反应少。最新版美国国立综合癌症网络非小细胞肺癌(NSCLC)指南已明确优先推荐奥希替尼用于携带 EGFR 敏感突变,或使用第 1 代或第 2 代 EGFR TKI 产生 T790M 耐药突变的晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗。 奥希替尼与早期 EGFR TKI 相比能够有效地穿过血脑屏障,对 NSCLC 脑转移患者有独到的疗效。临床试验中奥希替尼的疗效优于化疗和早期 EGFR TKI,成为 NSCLC 靶向治疗中的一匹黑马。其次，在EGFR阳性的一线治疗，已经明确指出，可以直接上奥希替尼。