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目前获批适应症：
具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子 19 缺失或外显子 21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的一线治疗；微信dad3431
既往经 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的治疗；
作为首个辅助疗法（adjuvant therapy），治疗肿瘤携带特定类型基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。微信dad3431
原研公司，英国阿斯利康。微信dad3431
2020年销售额43.28亿美元，折合人民币283亿元。
今天笔者跟大家分享一下奥希替尼的研发历程。微信dad3431
EGFR是一组具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子家族的细胞表面受体，由一个细胞外配体结合区、一个跨膜区和一个具有酪氨酸激酶结构域的细胞内区域组成。
当生长因子（如表皮生长因子EGF）与胞外结构域结合时，该受体将与其自身或其他家族成员发生二聚化，诱导三磷酸腺苷（ATP）介导的自磷酸化，微信dad3431
从而启动激活下游多条信号传导通路(包括PI3K-Akt、MAPK-Erk等)，产生细胞增殖效应。
如果EGFR活化异常，可持续激活与肿瘤增殖、分化相关的基因，继而诱发肿瘤的形成和发展。
EGFR作用机理微信dad3431
EGFR在非小细胞肺癌NSCLC患者突变类型中突变率最高，EGFR已经成为非小细胞肺癌治疗的主要靶点之一。
20世纪90年代，阿斯利康开启了一系列的创造性研究，发现了苯胺喹唑啉类EGFR抑制剂吉非替尼（商品名：易瑞沙），吉非替尼是全球第一个上市的EGFR抑制剂。微信dad3431
之后，相继出现吉非替尼的“me-too”药物厄洛替尼、埃克替尼。
上面已经提到，EGFR活化异常，可持续激活与肿瘤增殖、分化相关的基因，继而诱发肿瘤的形成和发展，研究发现，肿瘤细胞EGFR激活突变位点位于不同于活性位点的激酶结构域中。微信dad3431
其中一个激活突变位点位于第858位的亮氨酸（Leu，简称L），通过点突变为精氨酸（Arg，简称R），这一突变点形式描述为“L858R”；另外一个激活突变位点是746~750的残基缺失，
对应的是EGFR基因外显子19（exon19 del）。微信dad3431
EGFR激酶结构域与易瑞沙复合体的晶体结构
（PDB： 2ITY）
“L858R”和“exon19 del”能够持续激活EGFR，最终导致肿瘤细胞的不断增殖、分化。微信dad3431
吉非替尼等抑制剂对EGFR激活突变体的亲和力相比野生型（正常非突变EGFR）更强，吉非替尼对突变型L858R的Kd值=2.4nmol/L，而对野生型的Kd值=35nmol/L，两者相差15倍。微信dad3431
（注：解离常数Kd=一半的受体被配体结合时，配体的浓度，反映出化合物对靶标的亲和力，值越小，亲和力越强）。微信dad3431
由此可知，携带上述两种突变EGFR的肿瘤细胞对EGFR抑制剂的敏感性远远高于携带野生型EGFR的正常细胞。微信dad3431
同时发现，携带上述突变的EGFR，与ATP（介导EGFR的正常激活）的亲和力降低，这就会导致携带上述突变EGFR的肿瘤细胞，在正常ATP浓度范围内，在吉非替尼等抑制剂作用下，其更容易被更好的抑制激活。
以上便是吉非替尼等抑制剂对EGFR激活突变肿瘤抑制作用的分子理论基础。微信dad3431
但是令人遗憾的是，上述抑制剂10个月左右的时间便会发生耐药，超过半数的耐药原因是肿瘤细胞EGFR激酶结构域的又一新型突变，
这个突变就是现在认识比较清晰的790位苏氨酸（Thr，简称T）点突变为甲硫氨酸（Met,简称M），一般称之为“T790M”。微信dad3431
现在也就有了“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的新型双突变组合，这是一个全新的挑战，这一问题足以使得第一代诞生的吉非替尼等抑制剂失去作用，肿瘤细胞逃脱抑制疯狂生长。微信dad3431
因为吉非替尼对双突变体的Kd值，与野生型相比已经没有优势可言（11nmol/L VS 35nmol/L），同时双突变体EGFR对ATP（介导EGFR的正常激活）的亲和力(Km值)与野生型EGFR相比基本相当（8.4μmol/L VS 3.5μmol/L）。微信dad3431
体外细胞实验结果也提示，吉非替尼对携带双突变EGFR的肿瘤细胞已经没有明显的选择性抑制作用。
阿斯利康科学家设计的第一代EGFR-TKI吉非替尼出现不久，基于吉非替尼苯胺喹唑啉骨架而设计出的第二代EGFR-TKI应运而生。微信dad3431
第二代EGFR-TKI代表药物有勃林格殷格翰的阿法替尼、辉瑞制药的达克替尼，这一类药物的最大结构特点是在苯胺喹唑啉的基础之上，引入了迈克尔加成受体丙烯酰胺。微信dad3431
之所以采取上述结构修饰策略，主要是考虑到EGFR激酶配体结合位点含有半胱氨酸残基（C797），迈克尔加成受体能够与该残基形成共价结合。
EGFR激酶T790M与阿法替尼复合物的晶体结构微信dad3431
（PDB： 4G5P）微信dad3431
研究人员推断，第一代可逆EGFR-TKI出现的耐药问题，部分原因是ATP亲和力出现变化，如果采用不可逆抑制剂，有可能解决这一问题。
然而，细胞实验研究表明，阿法替尼、克唑替尼等对双突变EGFR肿瘤细胞和野生型EGFR的正常细胞没有选择性（抑制活性为23nmol/L VS 12nmol/L）。微信dad3431
“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的双突变组合依然无法克服。
双突变“L858R”合并“T790M”的EGFR，构成肿瘤细胞疯狂生长的利剑。微信dad3431
药物化学家猜测，在EGFR激酶中，看门氨基酸的性质对抑制剂的活性可能发挥重要作用，他们不断将目光转向靶向甲硫氨酸看门氨基酸残基的化合物上面。微信dad3431
基于此，很快合成了一组复合预期设计目标的化合物，并进行了活性筛选试验。
活性筛选中，研究人员发现了关键的苯胺嘧啶类化合物1，化合物1对双突变EGFR表现出较高的抑制活性（IC50=9nmol/L）和优良的选择性。
化合物1结构式微信dad3431
然而，令人遗憾的是，化合物1在H1975细胞中表现出对EGFR自磷酸化较低的抑制活性，而且大量合成化合物1的类似物面临同样的尴尬问题。微信dad3431
药物化学家猜测可能的原因是，双突变体EGFR的ATP亲和力增加，底物和抑制剂竞争ATP结合导致。
将第一代EGFR-TKI设计成不可逆共价结合（靶向797位半胱氨酸残基）的阿法替尼策略，运用到解决现在的问题，研究人员进行了尝试，成功设计并合成出化合物2。微信dad3431
果不其然，化合物2对“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的EGFR肿瘤细胞均表现出明显的抑制活性，同时具备一定的选择性。微信dad3431
化合物2与EGFR复合物晶体结构
（PDB：4LI5）微信dad3431
不过化合物2的药代性能不佳，药物化学家基于此，设计合成系列化合物，并最终筛选出满足预期目标的化合物3。微信dad3431
之后研究人员不断进行摸索修饰，得到化合物4、5。
化合物5综合性能优良，各主要方面均符合设计预期。微信dad3431
但是药物复杂性远远不是上述的定向设计这么简单，药物化学家发现化合物5可能面临着严重副作用，这是因为其能够抑制IGF1R，而IGF1R与胰岛素受体酪氨酸激酶同源性较高，微信dad3431
最终可能导致化合物5引起血糖紊乱的问题，除此之外化合物5还有其他毒副作用被发现。微信dad3431
即便化合物5有诸多不完美，但是它距离最终发现药物化学家心目中理想的EGFR-TKI已经不远了。微信dad3431
以化合物5为先导化合物，对其进行进一步修饰改造，除了毒副作用需要重点考虑之外，结构改造还需要注重提高化合物亲脂性配体效率方面（LLE）。微信dad3431
化合物6、7、8和9先后被设计并合成，最终优选出化合物9，化合物9不仅药动性能优良，其对IGF1R的活性也有了显著的降低，这一点相比其他化合物的优势独一无二。微信dad3431
化合物9还有另一个优势，就是其对双突变EGFR优良的选择性，对于其他大多数已知激酶，化合物9的抑制作用并不明显。微信dad3431
通过质谱分析，证实化合物9与野性型EGFR发生共价结合。
化合物9与野生型EGFR结合（PDB： 4ZAU）微信dad3431
又经过一段小插曲，在此不再赘述，最终化合物9确定为候选临床药物，命名AZD9291（Osimertinib）。
2015年11月，FDA加速批准了阿斯利康的Osimertinib（商品名：TAGRISSO）用于治疗正在或已经接受EGFR激酶抑制剂治疗且呈转移性EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者微信dad3431
2018年4月19日，FDA批准奥希替尼作为EGFR突变（外显子19缺失或外显子21 L858R突变）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。微信dad3431
2020年12月19日，美国FDA正式宣布奥希替尼作为首个辅助疗法（adjuvant therapy），治疗肿瘤携带特定类型基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。微信dad3431
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